SURPASS CVOT

วันนี้มีเรื่องเล่าจาก Landmark trial ที่ชื่อ SURPASS-CVOT trial ซึ่งพึ่งได้รับการตีพิมพ์ใน New England Journal of Medicine ไปเมื่อวันที่ 17 ธันวาคม 2568 ที่ผ่านมานี่เอง (จริง ๆ ผลออกมาได้สักพักแล้วนะ แต่กว่าจะ online ใช้เวลานานกว่าปกติแปลก ๆ) ผมอาจจะไม่ได้ focus เรื่องผลลัพธ์ของ trial ในเชิง efficacy หรือ safety มากมายนัก เพราะค่อนข้างเป็นที่ประจักษ์ชัดเจน และหลายคนอาจจากเพียง abstract ก็คงพอจะเข้าใจกันแล้ว วันนี้อยากจะมายกประเด็นในมุมของนักระบาด นักออกแบบงานวิจัยมาคุยกันมากกว่า

ประเด็นแรกที่อยากชวนพูดคุยกันคือ เรื่องของการตั้งคำถามวิจัย ครับ การตั้งคำถามวิจัยของ trial นี้มาในรูปแบบคำถามแบบ non-inferiority testing หรือการทดสอบความไม่ด้อยไปกว่าของการรักษาหนึ่ง ซึ่งมักจะเป็นการรักษาใหม่ที่พึ่งพัฒนาขึ้นมา เมื่อเทียบกับการรักษาที่เป็นมาตรฐานเดิม (standard care) โดยมักจะมีความคาดหวังว่าจะการรักษาใหม่จะไม่ด้อยไปกว่าการรักษาที่เป็นมาตรฐานเดิมในเรื่องของประสิทธิผล (Efficacy) คืออาจจะเท่าเดิมก็ได้ หรือดีกว่าเดิมก็ได้ แต่ห้ามแย่กว่านะ แต่หวังจะเอาชนะการรักษามาตรฐานเดิมในมิติอื่นต่างหาก เช่น ปลอดภัยกว่า invasive น้อยกว่า คุ้มค่ากว่าก็ได้ คราวนี้ดูจากบริบทคู่เทียบยา 2 ตัวที่นำมาศึกษา คือ Tirzepatide กับ Dulaglutide โดย index treatment ที่ trial นี้สนใจคือ Tirzepatide และ active-comparator ที่เลือกมาเปรียบเทียบคือ Dulaglutide ซึ่งพอหลายคนอ่านมาถึงตรงนี้ก็อาจจะคิดว่า เอ ทำไมถึงเลือก Dulaglutide เป็นคู่เปรียบเทียบ ทำไมไม่เลือกที่จะใช้ placebo หรือ standard of care ในปัจจุบัน

ประเด็นการเลือก active comparator ใน non-inferiority trial ก็เริ่มเป็นที่พูดคุยกันในช่วงหลัง โดยเฉพาะในฝั่ง cardiovascular trials เมื่อก่อนเรามักจะเคยชินกับการเปรียบเทียบ ยาใหม่ vs. placebo + standard care แต่ปัญหาปัจจุบันที่เราเริ่มเจอมากขึ้นคือ กลุ่มที่ถูกสุ่มได้ placebo + standard care มักจะได้รับการรักษา baseline ร่วมกับยาตัวอื่น ๆ ที่หวังช่วยพยุง outcome ค่อนข้างเยอะ ทำให้พอนำมาวิเคราะห์บางทีมันสรุปผลได้ค่อนข้างยาก ว่าประสิทธิผลที่เราเห็นอยู่เกิดจากอะไร และ เกิด dilution effect ของ index treatment ได้ง่ายขึ้น (อาจทำให้เรา ประเมิน benefit ของยาทดลองต่ำกว่าความจริง ได้ด้วย)

นอกจากนี้การที่เลือก placebo มาเป็น comparator ในบริบทที่มีตัวยาที่เป็น proven CV benefit แล้วอย่าง Dulaglutide ยังอาจจะทำให้เกิดปัญหาด้านจริยธรรมขึ้น ในประเด็นของ “clinical equipoise” เราไม่สามารถจะทำ trial 3 ขา ให้ขาหนึ่งได้ Tirzepatide ขาหนึ่งได้ Dulaglutide และอีกขาได้ placebo ได้ สุดท้ายจึงต้องจบที่ Dulaglutide เป็น active comparator เพียงตัวเดียว เหตุผลหลักที่ต้องเป็น Dulaglutide ก็เพราะเป็นยาที่มีหลักฐาน support ชัดเจนจาก REWIND trial ว่าเหนือกว่า placebo ในด้าน MACE outcome (แม้ว่าจะไม่ได้เป็น standard of care ในทุกที่ในปัจจุบัน แต่ ถือว่ามีหลักฐาน support เพียงพอที่จะมี “สิทธิ์” ถูกตีความว่าเป็น “standard” ใน trial นี้ (ส่วนหนึ่งก็คงเพราะ Eli Lilly เป็น sponsor ด้วยแหละ) ดังนั้นการใช้ “active-controlled CVOT” จึงเป็นทางออกที่กำลังชัดขึ้นเรื่อย ๆ: มันช่วยทั้งด้านจริยธรรม (ให้กลุ่ม control ได้การรักษาที่พิสูจน์แล้ว) และช่วยให้คำถามวิจัยมันมีความหมายเชิงคลินิกขึ้น คือไม่ได้ถามแค่ว่า ดีกว่า placebo ไหม แต่ถามว่า แทนยาที่ (ควรจะเป็น) มาตรฐานได้ไหม / เพิ่มคุณค่าอะไรจากมาตรฐาน

ประเด็นที่สองก็เกิดขึ้นตามมาเป็นลำดับ คือ เมื่อเรากำหนด Dulaglutide เป็น active comparator แล้วเราจะมั่นใจได้อย่างไรละว่า Tirzepatide จะเหนือกว่า placebo? ตอนนี้เราไม่ question นะครับว่า จะมั่นใจได้อย่างไรว่า Dulaglutide จะเหนือกว่า placebo เพราะอันนี้มีหลักฐานที่ proven แล้วจาก REWIND trial ในอดีต ประเด็นของ SURPASS-CVOT มันเลยอยู่ที่คู่ของ Tirzepatide กับ placebo ที่เราไม่มีหลักฐานนี้มายันแบบตรง ๆ

ซึ่งอันนี้ก็เป็นเรื่องปกติของ non-inferiority trial ครับที่โดยส่วนใหญ่ กลุ่มเปรียบเทียบก็มักจะไม่ใช่ placebo อยู่แล้ว ทำให้การออกแบบและกำหนด NI margin หรือเกณฑ์ที่ใช้ในการตัดสินเรื่อง non-inferiority ของ treatment หลักที่เราสนใจ ต้องถูกคิดหรือกำหนดขึ้นมาอย่างเป็นระบบ เพื่อให้มั่นใจได้ว่าถ้าเราตัดสินว่า treatment หนึ่ง non-inferior กว่าของเดิมแล้วจะแปลว่า non-inferior ต่อ active comparator และ (รวมถึง) superior กว่า placebo ด้วย

ซึ่งโดยปกติเราจะทำผ่านการกำหนด non-inferiority margin เป็นสำคัญเลย โดยถ้าเป็นกลุ่ม randomised controlled trial phase III ขนาดใหญ่ ที่เกี่ยวกับการ licensure ด้วย ก็ต้องมีการกำหนด NI margin ตามกฏระเบียบของ US FDA ที่หลายคนอาจจะพอคุ้นหูได้ยินมาบ้างว่าเรียกเป็น “FDA 50% rule” โดยวิธีการกำหนด NI margin นั้นจะต้องอาศัยหลักฐานงานวิจัยในอดีต หรือ historical evidence เช่น ตัวเลขประสิทธิผลเดิมจากงาน placebo-controlled trial ในอดีต ซึ่งปกติจะไปตามหา paper ที่เทียบ active-comparator กับ placebo เช่น ในกรณีนี้เราก็ต้องไปหา RCT ที่เปรียบเทียบ Dulaglutide กับ placebo ในอดีตและดู outcome เดียวกันกับที่เราสนใจใน SURPASS-CVOT ซึ่งก็คือใน REWIND trial นั่นแหละครับ

เราก็จะเอาตัวเลข effect size ที่ REWIND trial report ว่า Dulaglutide ดีกว่า placebo อยู่เท่าไหร่มาใช้กำหนด margin เพื่อให้เราได้ NI margin ว่าต้องเหนือกว่า placebo เท่านั้นยังไม่พอ FDA จะกำหนด top up เพิ่มเติมอีกว่า ยาใหม่ต้อง preserve fraction ของ efficacy ระหว่าง active-comparator ชน placebo ที่ว่าไว้มากกว่าเท่ากับ 50% เช่น สมมติเดิม active-placebo ดีกว่ากัน 50% แปลว่า treatment ใหม่ต้อง preserve ครึ่งหนึ่งหรือต้องดีกว่า placebo อย่างน้อย 25% เป็นขั้นต่ำนะ แต่ในบางบริบทอาจจะมีการบังคับหรือนิยมให้ preserve fraction >50% ก็ได้เช่นกัน ใน SURPASS-CVOT เอง ทีมวิจัยก็ระบุไว้ชัดเจนว่า margin ถูกเลือกให้ การันตีทั้ง superiority ต่อ placebo และพยายาม preserve efficacy ของ dulaglutide vs placebo อย่างน้อย 50% ค่อนข้างพยายามใช้ conservative approach ในการกำหนด margin

โดยปกติ paper non-inferiority trial ส่วนใหญ่ก็จะจบแค่อธิบายว่าการกำหนด margin ถูกตั้งขึ้นมาตามมาตรฐานอย่างไร conservative แค่ไหน ไม่ได้ liberal จน claim NI ง่ายเกินไปนะ แต่สิ่งที่ SURPASS-CVOT ทำได้เหนือกว่าก็คือ การพยายามสร้างหลักฐาน support เพิ่ม โดยใช้แนวคิดที่เรียกว่า imputed / putative placebo หรือ placebo ที่ “ไม่มีอยู่จริง” ใน trial นี้ แต่ ประมาณขึ้นมา จากข้อมูลภายนอกที่มี placebo จริง เช่นใน REWIND trial ที่ทำระหว่าง Dulaglutide-placebo โดยเลือกจำลอง subset ของ REWIND trial ที่เหมือนกับคนใน SURPASS CVOT trial แล้วนำ indirect evidence ที่เชื่อมผ่าน common comparator ระหว่าง 2 trials คือ Dulaglutide ใน REWIND และ Dulaglutide ใน SURPASS CVOT หลักการ indirect comparison นี้คล้ายๆ กับที่เรากำลังเจออยู่ในการทำ network meta-analysis ในปัจจุบัน

การเปรียบเทียบผ่าน common comparator พูดง่าย ๆ คือ “ต่อท่อหลักฐาน” ผ่านตัวกลางตัวเดียวกัน “สร้างประชากร REWIND ที่เหมือนกับ SURPASS-CVOT” ก่อน (matched population) จากนั้นค่อยคำนวณ adjusted indirect estimate ของ Tirzepatide vs putative placebo ออกมาเป็นตัวเลขให้เห็นเลย ตรงนี้ทำให้คนอ่าน “สบายใจขึ้น” เพราะอย่างน้อยเรามี evidence เชิงตัวเลขมาประกอบว่าถ้าสมมติมี placebo จริง ผลน่าจะออกทิศทางไหน แน่นอนว่า… สิ่งที่ต้องเฝ้าระวังคือ assumptions ของการส่งผ่านหลักฐาน (transitivity/transportability) ว่าประชากร/ยุคการรักษา/การดูแลร่วม/นิยาม outcome “เทียบกันได้จริงไหม” แต่ผมเห็นด้วยมากกับหลักคิดของทีมนี้ว่า มีตัวเลขให้ถกกัน (พร้อมระบุเงื่อนไข) ยังดีกว่าการปล่อยให้มันเป็น “ตรรกะลอย ๆ” ที่คนอ่านต้องเชื่อเองทั้งหมด และตรงนี้แหละครับที่ผมมองว่า SURPASS-CVOT กำลังทำสิ่งที่เหมือนจะ “เป็นมาตรฐานใหม่” ในการทำ non-inferiority trial ที่ใช้ active-comparator (ในความจริงมีหลายงานวิจัยที่ทำในลักษณะนี้มาเรื่อย ๆ ครับ โดยเฉพาะในฝั่ง Cardiology แต่อาจจะยังไม่ได้เป็นที่แพร่หลาย หรือทำกันแบบเป็นมาตรฐานในทุกวงการ)